细胞疗法在癌症治疗领域取得了显著的进展，尤其是CAR-T细胞疗法，已经获批用于治疗多种恶性血液疾病，如非霍奇金淋巴瘤（NHL）、急性淋巴细胞白血病（ALL）和多发性骨髓瘤（MM）。尽管如此，CAR-T细胞疗法仍存在诸多局限，例如制备过程复杂、经济成本高、可能引发细胞因子释放综合症（CRS）和免疫细胞淋巴结病（ICANS）等副作用。

作为一种替代疗法，NK细胞疗法因其良好的安全性以及不具备移植物抗宿主病（GVHD）风险而受到关注。自然杀伤（NK）细胞通过结合激活受体与抑制受体的信号识别及杀死癌细胞。主要的抑制受体包括KIR和NKG2A，而激活受体如NKG2D、NCR和CD16则负责识别应激分子或与抗体结合。

NK细胞的激活过程复杂且受多种因素影响，NK细胞可以释放细胞溶解颗粒、穿孔素和颗粒酶。其激活的机制常常受到“自我”敏感受体抑制的缺失以及应激配体的上调所驱动。此外，NK细胞还表达死亡受体，这些受体可以诱导靶细胞凋亡。通过CD16结合抗体的Fc部分，NK细胞能够被进一步激活，从而促进T细胞活化和抗原呈递细胞在肿瘤微环境中的募集。

在多发性骨髓瘤、T细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性髓性白血病（CML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和霍奇金淋巴瘤（HL）等疾病中，NK细胞的功能往往受损。肿瘤微环境中的免疫抑制因子和炎症因子会导致NK细胞的功能下降。

NK细胞疗法最早以LAK细胞的形式投入临床，研究表明，即使在经过T细胞去除的HLA单倍型相合供体的造血干细胞移植（HSCT）中，NK细胞也能有效保护患者免受急性髓性白血病（AML）复发的风险。因此，NK细胞疗法不仅适用于巩固移植后的疗效，还可以作为一种独立的免疫疗法。

NK细胞能够来源于多种不同的材料，包括外周血、脐带血、诱导多能干细胞（iPSC）和NK-92细胞系。每种来源各有优缺点，例如外周血NK细胞数量受限，而脐带血NK细胞需经过扩增才能有效应用。

淋巴清除化疗可消除宿主T细胞，从而促进NK细胞的扩增与持久性。Hi-Cy/Flu方案被证明能有效支持NK细胞的生长，研究人员也在探索新的淋巴清除方案，以期降低毒性并提升NK细胞的持久性。细胞因子如IL-2和IL-15可以促进NK细胞的激活、扩增和持久性，研究人员正在开发新的细胞因子及其类似物以增强NK细胞活性。

抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）是NK细胞靶向癌细胞的一个重要机制。双特异性与三特异性抗体的应用可以大幅增强NK细胞的靶向能力，而CAR-NK细胞则可通过表达针对肿瘤抗原的嵌合抗原受体，进一步提高靶向性。

增强NK细胞靶向的方法包括使用抗体、接合剂和嵌合抗原受体等。同时，优化趋化因子受体的表达将有助于特定NK细胞亚群的运输，例如适应性NK细胞或细胞因子诱导的记忆样（CIML）NK细胞，趋化因子受体如CXCR4、CXCR2、CXCR1及CD62L等对NK细胞迁移至肿瘤微环境具有促进作用。通过基因工程改造NK细胞来增强趋化因子受体的表达，能够有效提高其靶向效果。

然而，肿瘤微环境中的免疫抑制因子可能抑制NK细胞的功能，针对TGF-β信号通路的干预可增强NK细胞的活性。研究者们也正在开发新策略来克服肿瘤微环境中的免疫抑制现象。

尊龙凯时的NK细胞疗法具有安全性高、抗原逃逸率低、多靶点等多种优势，预示着其良好的应用前景。未来的研究将进一步优化NK细胞产品，并探索新的联合治疗方案，以提升治疗效果。